Comienza su construcción en el año 1491 sobre el solar de la mezquita mayor, a iniciativa del obispo de Málaga Pedro de Toledo, puesto que Granada no se había conquistado todavía. La iglesia se levantó según un modelo gótico-mudéjar que prosperó mucho en la Granada de finales del siglo XV y principios del XVI: una sola nave con arcos transversales o diafragmas, de perfil ojival, que sirven para soportar una armadura a doble vertiente.

          En 1535 este primitivo templo estaba terminado, pues ese año se le pagó a Pedro Machuca la hechura del retablo; y Diego de Valladolid hizo cálices, portapaces y una pequeña custodia pequeña de plata. Entre 1581 y 1583 Francisco Téllez hizo una custodia grande de plata que no se conserva. De esta época es también una pila bautismal decorada con motivos vegetales y pequeñas figuras humanas, y con el escudo del arzobispo Rojas.

          Pero este templo había de ser mejorado y engrandecido, especialmente la capilla mayor y la torre. En 1581 se pidió al arzobispo de Granada que enviase al maestro mayor del arzobispado para dar las trazas, alegando que la iglesia había quedado pequeña y estaba en estado ruinoso. Se inició entonces una nueva etapa en la definitiva conclusión del templo. Para ello se adquirieron en 1582 muchas casas próximas a la iglesia, iniciándose en 1587 las obras de ampliación a cargo del maestro cantero Alonso Verdejo.

          La fábrica de la iglesia mayor experimentó continuas interrupciones como consecuencia de la falta de medios. Se inició en 1582 un pleito con la Iglesia al estar usando los bienes de la fábrica para la erección de las iglesias de la Alpujarra en detrimento de la iglesia mayor.

          La etapa más activa del siglo XVII corresponde a las décadas de 1620-30, y 1640-50. El impulso definitivo para la conclusión de la iglesia y capilla mayor corresponde al siglo XVIII. Lo inicia en 1702 el interés del arzobispo de Granada Martín de Ascargorta, y fue maestro mayor de la obra en 1703 Francisco del Castillo. Después de una interrupción de casi sesenta años, se reinician las obras a partir de 1775, de los que se ocupa el arquitecto de origen gallego Domingo Lois. Este era discípulo de Ventura Rodríguez, y encargado de ejecutar su proyecto para cubrir la capilla mayor y terminar la torre. Fue uno de los primeros proyectos de Ventura Rodríguez para el arzobispado de Granada. Según Gómez-Moreno Calera, la lentitud en la construcción de la capilla mayor no fue solamente a una ralentización del trabajo o a la falta de medios económicos, sino a que hubo de levantarse la capilla mayor por dos veces, ya que la antigua, cuya construcción se había iniciado poco después de 1584, se había eliminado por amenaza de ruina, y se había iniciado la construcción de una nueva capilla mayor que estaba en obra aún en 1657, y que quedó como tramo de enlace con la nave cuando dicha capilla se amplía en el siglo XVIII. El tramo intermedio entre la nave gótica y la cabecera, que durante muchos años funcionó como capilla mayor, tiene forma rectangular con una capilla a cada lado, con bóvedas de cañón adornadas con nervios o arcos cruceros que forman casetones. El crucero es cuadrado y esta cubierto con bóveda vaída.

          La original cabecera de planta trebolada está relacionada con la proyectiva posterior a Alonso Cano de la segunda mitad del siglo XVII. Se desconoce cuando y quién la hizo. Lo único seguro es que es anterior a 1775, fecha en que Juan de Castellanos respondiendo a una real orden de la Cámara de Castilla, hizo su proyecto de conclusión de la iglesia: cubrir la cabecera trifoliada y terminar la torre. El proyecto de Castellanos fue desestimado. Se encargó a Ventura Rodríguez la formación de nuevos planes por orden de la Cámara de 4 de marzo de 1775. La capilla mayor estaba hecha a excepción de la cubierta; Ventura sólo propuso reforzar con piedra de Alfacar las dovelas y claves de los arcos torales. La actuación de Ventura Rodríguez se basará fundamentalmente en destacar la torre del resto del edificio evitando la confusión que planteaba exteriormente la elevada cúpula concebida por Castellanos. La torre debía de ser de piedra labrada y reducir a octógono el cuerpo de campanas. El achaflanamiento de las esquinas de la torre en los cuerpos superiores es habitual en las iglesias concebidas por Ventura Rodríguez, recurso empleado también por Domingo Lois, quien se encargaría de llevar la dirección de las obras a partir de 1779. La cabecera y la torre se terminaron en 1782. La torre es sumamente representativa de la implantación del nuevo estilo que a partir de estos años comenzará a expandirse por todo el reino de Granada.