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Marcadores Tumorales

 

El uso de técnicas para la detección de marcadores tumorales en circulación ha tenido un aumento importante en los últimos años, y se estima que crecerá en los años futuros. Sin embargo, se ha notado que pocos profesionales en el campo de la Patología Clínica, Química Clínica y Oncología, comprenden claramente la dimensión de su uso.

El problema se presenta con las siguientes interrogantes:

  • ¿qué marcador se debe utilizar para cada patología.
  • ¿se debe elegir solo uno o varios para cada caso?
  • ¿cómo deben interpretarse los resultados?

 

La ciencia constantemente estudia nuevas moléculas con el fin de encontrar marcadores tumorales más eficientes, que tengan cada vez mayor sensibilidad y mayor especificidad. Las pruebas bioquímicas de laboratorio colaboran con el manejo de pacientes con cáncer. Muchas neoplasias se relacionan con la producción anormal de macromoléculas tales como proteínas, enzimas y hormonas, las cuales podemos detectar y cuantificar en suero o en plasma. La mayoría de los tumores liberan estas macromoléculas antigénicas a la circulación. Aunque su detección se utiliza para el control de pacientes en busca de recidivas tumorales posteriores al tratamiento, ninguna tiene especificidad o sensibilidad suficientes que permitan su aplicación en el diagnóstico precoz o en programas de detección de cáncer. Estas moléculas se conocen como marcadores tumorales.

Las características de un marcador ideal son:

  1. que se presente solo en tejido tumoral y se libere solo a partir de él, y no en tejidos normales, o a causa de otras enfermedades;
  2. que tenga especificidad para un órgano determinado;
  3. que pueda detectarse cuando la carga celular tumoral es baja;
  4. que su concentración en sange u otros fluídos corporales tenga una relación directa con la carga celular tumoral.

Del estudio y aplicación de los marcadores tumorales han surgido tres conclusiones importantes:

  1. no hay ningún marcador único que sea útil para todos los tipos de cáncer o para todos los pacientes con un tipo dado de cáncer.
  2. los marcadores son detectados con más frecuencia en las etapas avanzadas de la enfermedad que en el inicio de estas, cuando podrían ser más útiles.
  3. los marcadores son muy importantes en el seguimiento de las respuestas a la terapia y en la detección temprana de recurrencia.

 

Los marcadores pueden identificarse de tres maneras principales: por técnicas en la misma célula que los produce (con pruebas citoquímicas o de citometría de flujo), directamente en el tejido (por técnicas histoquímicas y pruebas en el citosol), o en fluídos biológicos, tales como sangre, suero, plasma y líquido cefaloraquídeo.

Las pruebas en suero son las más fáciles de realizar y las más tradicionales, pero para poder llegar a realizarlas se debe cumplir con una serie de requisitos, tales como: el conocimiento total de la molécula a ser determinada; la identificación de su estructura química, lo que permite generalmente reducir la posibililidad de reacción cruzada; el estudio de las propiedades físico-químicas, nos da una idea de la procedencia del marcador y cómo se afecta el ambiente de la célula maligna; el catabolismo del marcador, ya que ellos también están sujetos a las leyes farmacocinéticas de eliminación (renal, hepática, o ambas).

Los marcadores tumorales pueden ser enzimas, proteínas u hormonas. La proteína de Bence-Jones fue el primer marcador tumoral identificado en el laboratorio como cadenas livianas de inmunoglobulina, cuya eliminación en orina se asocia al mieloma múltiple. Algunos ejemplos de enzimas que se pueden asociar a enfermedades malignas son la ribonucleasa (en cáncer de páncreas, de mama, de colon), la fosfatasa ácida prostática (en carcinoma prostático) y la deshidrogenasa láctica (en leucemias agudas y linfomas). A continuación se resumen las principales características de algunos marcadores tumorales de utilidad en el laboratorio clínico.

 

CA-125

Los carcinomas ováricos no mucinosos (serosos, endometrioides, de célula clara y de histologías no diferenciadas) y las líneas celulares de carcinoma ovárico epitelial, expresan determinantes antigénicos (CA-125) que reaccionan fuertemente con el anticuerpo monoclonal OC-125. Los determinantes antigénicos CA-125 no son producidos por las líneas celulares normales y no se han podido identificar en tejidos ováricos normales.

En el suero, el CA-125 se asocia con una glicoproteína de elevado peso molecular, y se estima que la proteína y los residuos de carbohidratos contribuyen al determinante reactivo reconocido por el OC-125. Los valores de referencia para este marcador son de <35 U/ml (método IMX de Abbott) o de <21 U/ml (método Inmulate), en 95% de la población normal. Los valores séricos del CA-125 pueden ser utilizados para el control, progreso y regresión de la enfermedad después de la terapia inicial. Podemos encontrar niveles elevados de CA-125 en procesos tanto malignos como no malignos. Entre estos últimos se cuentan la cirrosis, hepatitis, endometriosis, embarazo en primer trimestre, quistes ováricos, y enfermedad pélvica inflamatoria. Los procesos no ováricos malignos con niveles de CA-125 elevados incluyen carcinomas cervicales, hepáticos, pancreáticos, pulmonares, de colon y gástricos. Otros procesos malignos incluyen carcinomas uterinos, del conducto biliar, de las trompas de Falopio, mamarios, y endometriales. Es por todo esto que la determinación de CA-125 no puede recomendarse como una prueba de tamizaje para descubrir cáncer en la población general. Más bien esta determinación está indicada como prueba post-operatoria en el cáncer de ovario, en el seguimiento del tratamiento con quimioterapia, y para decisión de una segunda intervención quirúrgica. Para la prueba se utiliza suero, el cual puede almacenarse en refrigeración, o congelarse por tiempo indefinido.

 

CA 15.3

El CA 15.3 es un marcador de cáncer de mama, el cual posee un valor de <30 U/ml (IMX-Abbot) o <53 U/ml (Inmulate) en 98,5% de las mujeres normales. Para la detección del CA 15.3 se han aislado dos anticuerpos monoclonales, denominados 115D8 y DF3. El primero es un anticuerpo dirigido contra las membranas de los glóbulos grasos lácteos humanos y el segundo va dirigido contra una fracción de carcinoma metastásico de mama humano.

Los valores de CA 15.3 se encuentran elevados en pacientes con cáncer de mama, por lo que el uso de este marcador es de gran utilidad clínica para dar seguimiento a la respuesta de los pacientes en tratamiento, ya que el aumento del marcador guarda correlación con la progresión de la enfermedad, mientras que su disminución correlaciona con un buen pronóstico para el paciente. Por otra parte, un aumento posterior a cirugía y terapia primaria sugiere un gran riesgo de recurrencia del cáncer antes de que este sea detectado clínicamente.

Se recomienda determinar este marcador cada 6 semanas después de cirugía, o cada 3 meses en pacientes sin manifestaciones clínicas post-operación. Durante el tratamiento con quimioterapia se sugiere valorar los niveles de CA 15.3 cada mes.

 

CA 549

Este es un antígeno asociado al cáncer de mama y se expresa en la membrana del glóbulo graso de la glándula mamaria humana. Al igual que el CA 15.3, es de alto peso molecular, se les considera epitopos diferentes derivados de un mismo complejo molecular. Pueden detectarse niveles de CA 549 en pacientes con cáncer avanzado de mama, pero no en las etapas temparanas de la enfermedad. A nivel comercial se dispone de un juego de reactivos de la compañía Hybritech, con un 50% de sensibilidad y 98% de especificidad para un nivel de 15,5 U/ml.

 

Catepsina D

La catepsina D es una aspartil-proteasa lisosomal que puede hallarse tanto en lisosomas como en el complejo de Golgi de las células. Esta enzima proteolítica es utilizada como indicador en el cáncer de mama de metástasis potencial. Se ha usado en combinación con el receptor para estrógenos (ER) y receptor para progesterona (PgR), ya que todos se miden en el citosol, obtenidos de un extracto del tumor, y son expresados en nmol/g de citosol. Cuando los valores de catepsina D son <30 nmol/g existe un pronóstico más favorable para el paciente, mientras que el pronóstico es desfavorable en niveles de >60 nmol/g.

 

CA 27.29

Es otro marcador de utilidad en el cáncer de mama, especialmente en el seguimiento de metástasis y recurrencia. Puede ser cuantificado por métodos radioinmunes, utilizando para ello una muestra de suero. Los valores normales en mujeres y hombres son de <38 U/ml (reactivos Smith-Kline).

 

   

CEA

El CEA (antígeno carcinoembriónico) es un complejo proteína-polisacárido hallado en carcinomas de colon, tracto intestinal, páncreas, y en el hígado de fetos normales; también podemos encontrar este marcador con valores positivos en fumadores intensos, en la cirrosis y en otras enfermedades malignas como cáncer de mama, vejiga, ovarios y cérvix.

El CEA fije descrito por primera vez por Gold y Freedman en 1965, como un antígeno asociado a los tumores del sistema intestinal. Fue caracterizado como una glicoproteína con un peso molecular de 200 kDa. Para 1969, Thompson y col. desarrollaron un radioinmunoensayo (RIA) para determinar los bajos niveles de CEA en la sangre, fluídos biológicos, tejidos sanos y en tejidos enfermos. El RIA permitió detectar niveles elevados de este marcador pero fue una prueba con poca especificidad, ya que se consideró originalmente que el CEA era específico de neoplasias del tracto digestivo, pero también se encuentra aumentado en otros tumores malignos, y en algunas afecciones no malignas.

En la población sana, la concentración normal es menor a 5 ng/ml en un 99% de los individuos. Su determinación en el laboratorio está indicada en los siguientes casos:

 

l.Detección de carcinomas del tracto digestivo (asociado con el marcador 19.9)

2.Detección de cáncer colorrectal. La sensibilidad varía dependiendo del estado y diferenciación del cáncer, ya que en este tipo de malignidad se encuentra elevado en un 70% de los casos.

3.Detección de procesos malignos en páncreas, estómago, e intestino.

4.Prueba pre-operatoria. Nos sirve de referencia en el seguimiento y pronóstico de la enfermedad.

5.Prueba post-operatoria, después de 6 semanas de la cirugía, ya que una completa eliminación del mal produce valores normales del CEA.

6.Seguimiento post-operatorio cada tres meses, ya que un aumento de más del 50% del valor de CEA indica recurrencia o metástasis.

7.Puede ayudar en el diagnóstico de cáncer de mama asociado con el marcador CA 15-3 .

8.Se puede usar en la detección de adenocarcinomas de pulmón.

 

Por lo anterior, el CEA es un marcador de gran interés clínico en el seguimiento de muchos tipos de cáncer, muy utilizado en asociación con otros marcadores, principalmete en el seguimiento y pronóstico del cáncer colorectal. La muestra a utilizar puede ser suero o plasma, conservable en refrigeración o congelación. Los valores de referencia son de 0-3,4 ng/ml para los no fumadores, o de 0-5,2 ng/ml para los fumadores.

 

AFP

La AFP (alfa-fetoproteína) es una glicoproteína de cadena simple de 70 kDa, muy similar a la albúmina, junto con la cual constituyen las principales proteínas en la circulación del feto. La producción primaria de AFP ocurre en el hígado fetal y saco vitelino, y se secreta a la circulación fetal alcanzando un máximo a las 13 semanas, disminuyendo posteriormente en forma gradual hasta el nacimiento. A la edad de dos años, apenas se detectan trazas de AFP en el individuo.

La AFP fue descrita en suero fetal por Bergstarnd y Czar en 1956, y fue asociada con tumores humanos por Tatarinov en 1964. Desde entonces se ha asociado la elevación de AFP con diversas enfermedades malignas, principalmente el carcinoma testicular no seminomatoso y el carcinoma hepatocelular primario. Las estadísticas recientes indican que más del 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular primario tienen concentraciones elevadas de AFP en suero.

La AFP también posee utilidad en la detección precoz de enfermedades congénitas del tubo neural abierto, tales como anencefalia (falta de cerebro) y la espina bífida, algunas de las más frecuentes.

Algunas consideraciones importantes en esta determinación son el peso de la madre, y la posible presencia de diabetes. A mayor peso de la madre, o en presencia de diabetes, los niveles de AFP serán menores. En individuos de raza negra los niveles de AFP son un 10% más elevados.

La AFP se encuentra elevada en un 99% en el líquido amniótico de los fetos con defectos abiertos del tubo neural, por lo que su determinación se utiliza para valorar embarazos de alto riesgo. Los niveles de AFP en el líquido amniótico alcanzan su valor máximo alrededor de la semana 13 de gestación, decrecen rápidamente hacia la semana 22, y continúan disminuyendo hasta el nacimiento. La transferencia de AFP a la circulación materna se efectúa por difusión a través de la placenta. Si el feto tiene un defecto de tubo neural abierto, se piensa que la AFP pasa directamente al líquido amniótico, dando niveles elevados anormalmente.

Se pueden encontrar niveles elevados de AFP en procesos tales como aborto amenazante, muerte fetal, embarazos múltiples, y riñones defectuosos. Los valores bajos de AFP en circulación materna se pueden hallar en embarazo molar, aborto retenido, embarazo imaginario, sobrestimación de la edad gestacional y síndrome de Down. En la mayoría de embarazos en que el feto está afectado por el síndrome de Down, la AFP sérica materna determinada entre las semanas 16 y 18 de gestación se encuentra por debajo del promedio. Se han determinado los puntos críticos por debajo de los cuales está indicada la amniocentesis para obtener el cariotipo del feto. La determinación de AFP, en conjunto con otras determinaciones séricas como la gonadotropina coriónica cuantificada, y el nivel de estriol, pueden permitir la detección de hasta el 70% de los fetos afectados por el síndrome de Down y otras trisomías en mujeres menores de 35 años.

En cuanto a sus indicaciones en oncología, la AFP tiene una sensibilidad de 30-80% en hapatocarcinomas, dependiendo de su estado. Se puede utilizar como prueba de tamizaje en pacientes con cirrosis, efectuando la prueba cada 6 meses, nos ayuda a sospechar la posibilidad de un carcinoma si esta aumenta a valores mayores de 200 ng/ml. En el cáncer testicular no seminomatoso la AFP posee una sensibilidad de 60-80%, y se utiliza en asociación a la subunidad beta de la gonadotropina coriónica. Sin embargo, la AFP no aumenta en seminomas.

Como prueba postoperatoria, un mes después de cirugía los niveles de AFP disminuyen considerablemente, lo cual indica buen pronóstico para el paciente. Sus aumentos indican, al igual que con otros marcadores, metástasis o recurencias. La determinación de AFP puede realizarse en suero, plasma, o líquido amniótico. Los valores de referencia son de 0-15 ng/ml tanto para hombres como para mujeres, en suero. Durante los procesos de seguimiento, es recomendable utilizar siempre el mismo tipo de muestra. Debe evitarse la presencia de eritrocitos o de hemólisis en las muestras pues afectan los resultados. Si se va a realizar una amniocentesis, la muestra de suero o plasma debe tomarse primero, ya que se ha demostrado aumentos de AFP posteriores a dicho procedimiento.

 

PSA

La próstata es una glándula accesoria de las vías sexuales masculinas, ubicada en el piso de la pelvis, inferior al cuello de la vejiga y anterior al recto. Durante la niñez se mantiene relativamente pequeña y comienza a

crecer bajo el estímulo de la testosterona en la pubertad. Alrededor de los 20 años alcanza un tamaño estacionario, el cual se conserva hasta los 50 años aproximadamente y a partir de este momento en algunos varones comienza a involucionar.

La prevalencia del cáncer de próstata cada día es mayor, y en Costa Rica corresponde al tercer tipo de tumor maligno más frecuente en la población masculina y la segunda causa de

mortalidad. En los EUA es el principal cáncer encontrado en hombres, con una incidencia de 1 caso por cada l0 pacientes. El adenocarcinoma de próstata representa un número apreciable de procesos malignos en varones de más de 50 años y su incidencia aumenta cada década, con unos 122.000 nuevos casos al año en EUA. Su etiología es desconocida, pero se han implicado a las hormonas masculinas en el proceso. Otro tipo de cáncer de la próstata es el sarcoma, pero este tipo de cáncer es bastante raro y generalmente afecta niños. En cuanto a la histología del cáncer prostático maligno habitual es glandular y no difiere de la configuración histológica de la próstata normal. Los criterios histológicos de diagnóstico son la presencia de grandes nucleolos en la mitosis, y la invasión tanto del estroma como de los linfáticos perineurales