Un riesgo de las transfusiones múltiples es la aloinmunización del receptor para cualquiera de los cientos de antígenos de los glóbulos rojos distintos a aquellos del grupo ABO. Globalmente se produce aloinmunización en el 1% de las transfusiones y la prevalencia de aloanticuerpos es de un 30% en ciertos grupos de pacientes transfundidos crónicamente. La aloinmunización puede crear dificultades en las pruebas cruzadas hasta tal punto que la sangre compatible solo puede obtenerse usando registros de donantes especiales y otros pacientes presentan problemas serológicos que no pueden resolverse, ya que el aloanticuerpo no puede ser identificado con precisión. En situaciones críticas a veces no es posible el demorar la transfusión y no queda mas elección que transfundir sangre incompatible. La administración cautelosa de pequeñas alícuotas de sangre con posterior observación del suero y la orina puede ser útil.