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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.
Policitemia vera.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis
agnogénica.
Trombocitosis o trombocitemia esencial.
Leucemia
mieloide crónica.
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.
Se denominan así panmielopatías clonales, en las que la mutación de la
célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación
excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto
en sangre periférica como en la médula ósea, pero habitualmente con el
predominio de una de ellas sobre las otras.
Básicamente se reconocen cuatro síndromes mieloproliferativos crónicos.
1. Policitemia vera. Es un síndrome mieloproliferativo crónico en el que
predomina la serie roja.
2. Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mieloproliferativo
crónico en el que predomina la serie blanca.
3. Trombocitemia esencial. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que
predomina la serie megacariocítica-plaquetaria.
4. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica.
Síndrome mieloproliferativo crónico con predominio de proceso formador de
tejido fibroso.
Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos
proliferativos y clonales, son auténticas neoplasias de la médula ósea.
Policitemia vera.
Aunque tradicionalmente se ha considerado autónoma de la secreción de
eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los
precursores de la médula ósea a mínimas cantidades de eritropoyetina. En
cualquier caso, la diferencia fundamental con el resto de situaciones en las
que se incrementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en
estas últimas entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina.
La policitemia vera es un proceso bifásico en el que en la primera fase
existe una mieloproliferación, a expensas fundamentalmente de serie roja, y
en la segunda fase existe una formación de tejido fibroso en la médula (esta
fase final recuerda a la mielofibrosis con metaplasia mieloide).
Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media
y de causa desconocida.
CLÍNICA.
1. Fase proliferativa o de plétora eritrocitaria. Se caracteriza por signos
y síntomas tales como la rubicundez cutánea o mucosa, cefaleas, acúfenos,
mareos, parestesias, trastornos neurológicos derivados de la dificultad de
la circulación sanguínea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis ,
hemorragias (por alteración de la función plaquetaria por hiperviscosidad),
síntomas de hipermetabolismo tales como la disminución de peso y la
sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito (por incremento de la
secreción de histamina al incrementarse la cantidad de basófilos) e
hipertensión arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre.
Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos, la
policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y
hepatomegalia, hasta en la tercera parte.
Como anomalías de laboratorio, encontraremos:
• Incremento del número de hematíes, disminución del volumen corpuscular
medio (por disminución del hierro en cada hematíe).
• Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos,
fundamentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia mieloide
crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria.
• Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumento de la
vitamina B12 sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y III
derivadas de los neutrófilos).
• Hay también trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
• En la médula ósea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series,
predominantemente de la serie roja.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE POLICITEMIA VERA.
Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios
menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagnóstico cuando se
cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y dos parámetros B.
A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hematíes marcados con cromo
51:
En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg.
A 2 Saturación arterial de oxígeno igual o superior al 92%.
A3 Esplenomegalia.
B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3.
B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de fiebre o
infección.
B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de fiebre o
infección.
B4 Vitamina B 12 sérica superior a 900 picogramos por ml.
2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminución progresiva de
proliferación clonal, lo que se traduce en una disminución progresiva del
hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a
la fibrosis medular. A esta fase se la conoce también con el nombre de
policitemia vera gastada. La transformación puede ocurrir de varios meses a
varios años después del diagnóstico de policitemia vera.
Excepcionalmente existe una transformación hacia leucemia aguda (entre el 2
y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblástica),
muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblástica. Con tratamiento
citostático, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.
PRONÓSTICO.
Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un año y medio;
con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 años. Como todos los
procesos de la célula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades
incurables, a menos que se realice un trasplante de médula ósea.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis
(hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis).
TRATAMIENTO.
En casos en los que existe poco incremento de la masa de hematíes y escasos
síntomas pueden bastar las sangrías, para intentar mantener un hematocrito
alrededor del 45%.
Cuando hay gran sintomatología, hay que realizar tratamiento quimioterápico.
Aunque se han utilizado diferentes fármacos citostáticos, tales como el
fósforo 32, alquilantes como el busulfán o clorambucil, el tratamiento de
elección actual entre los citostáticos es la hidroxiurea, por ser menos
leucemógena. Otros fármacos son el interferón, la anagrelida y la medicación
antitrombótica.
Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica.
Se trata de una panmielopatía clonal que se acompaña de mielofibrosis
reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis.
El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de
megacariocitos en la médula ósea, con su muerte intramedular y liberación
local de varios factores estimuladores de los fibroblastos, y por tanto de
la formación de tejido fibroso, apareciendo la fibrosis medular.
Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las
células germinales pluripotenciales de la médula ósea, produciendo
hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y en el hígado.
Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos y hepatomegalia hasta
en el 50%.
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mieloptisis
(ocupación de la médula normal), es característica la presencia en sangre
periférica de la denominada reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de
todas las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de
lágrima.
El diagnóstico se confirma mediante el estudio de la médula ósea, que
presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biopsia
que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como colagénica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS.
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular
importante. Entre los más frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis
aguda o leucemia aguda megacarioblástica (LAM-M7), la tricoleucemia o
leucemia de células peludas, síndromes mieloproliferativos y
linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metástasis
medulares, tuberculosis, Paget óseo, mastocitosis.
Trombocitosis o trombocitemia esencial.
Se trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que predomina la
proliferación megacariocítica-plaquetaria.
El diagnóstico de trombocitemia esencial es de exclusión. Se basa en una
cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por
milímetro cúbico), en ausencia de otra causa identificable de trombocitosis
(como neoplasias, infección, inflamación crónica, esplenectomía). Para su
diagnóstico debemos descartar los demás síndromes mieloproliferativos
crónicos (la policitemia vera, la mielofibrosis agnogénica y la LMC, todos
ellos pueden cursar con trombocitosis), así como la ferropenia (recordar que
la ferropenia es causa de trombocitosis secundaria).
Se manifiesta fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos
(la manifestación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor como
de quemazón en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia).
Leucemia mieloide
crónica.
Se trata de un síndrome mieloproliferativo crónico, en el que predomina la
proliferación de la serie mieloide.
Como otros síndromes mieloproliferativos, aparece en personas de edad media
y sin causa aparente conocida.
PATOGENIA.
La leucemia mieloide crónica está claramente relacionada con un marcador
citogenético, el cromosoma Philadelphia , que aparece hasta en el 95% de los
casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocación del
material genético entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocación
cromosómica da lugar a la unión del oncogén abl del cromosoma 9 con el
oncogén bcr del cromosoma 22, originando un híbrido anormal bcr/abl, que es
el causante de la enfermedad. Esta región codifica una
proteína tirosina-cinasa,queesladianaterapéuticadel mesilato de imatinib.
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las células precursoras
de la serie blanca, sino también en precursores eritroides y megacariocitos
y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie
B.
Durante la fase acelerada o blástica (que se tratará posteriormente) se
retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos
cromosómicos con frecuencia.
CLÍNICA.
Como otros síndromes mieloproliferativos crónicos, se caracteriza por un
síndrome hipermetabólico acompañado de hepatoesplenomegalia y un síndrome
anémico progresivo.
DIAGNÓSTICO.
Sangre periférica. Nos encontramos con incremento de los glóbulos blancos en
todas sus manifestaciones (neutrófilos predominantemente, pero también
eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos).
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normocítica normocrómica
con un número no elevado de reticulocitos.
La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis.
Es característica la disminución de algunos enzimas de los neutrófilos,
tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o
lactoferrina.
Médula ósea. Característicamente es hipercelular, con un incremento de la
relación mieloide/eritroide.
FASE DE TRANSFORMACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA.
Se trata de una progresión de la enfermedad, con un aumento progresivo de la
proliferación de serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición
de células inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una
anemia progresiva y un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al
mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leucémicas. Cuando
se aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la médula ósea como
en la sangre periférica, se denomina a esta manifestación fase acelerada,
que quiere decir que la leucemia mieloide crónica se está aproximando hacia
la fase blástica o fase de leucemia aguda, definida cuando el porcentaje de
blastos en médula ósea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre
periférica).
Durante la fase de transformación, que ocurre en el 80% de los enfermos,
predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblástica. En un 25%
de los casos esta transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica.
Una característica morfológica llamativa de la transformación blástica o
leucemia aguda que deriva de una leucemia mieloide crónica es que la
leucemia aguda mieloblástica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia
presenta peor pronóstico que las leucemias agudas de novo.
Aunque la fase blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi
siempre en la médula ósea, excepcionalmente pueden malignizarse las células
leucémicas localizadas en otros órganos, originándose tumores que reciben el
nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas.
TRATAMIENTO.
Solamente es curativo el trasplante de médula ósea, que presenta mejores
resultados en los dos primeros años de enfermedad. Si no
puede realizarse trasplante, el tratamiento de elección es el mesilato
imatinib, un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa bcr/abl, o el
interferón alfa.
El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni
retrasan la aparición de la fase blástica, y consisten en citostáticos tales
como el busulfán, ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiación
esplénica, leucoaféresis si existe gran cantidad de leucocitos y
transfusiones si existe anemia severa.
El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio, dado el
mal pronóstico de la leucemia aguda.Esta fase blástica tiene peor pronóstico
si es de tipo mieloblástico, mientras que si es de tipo linfoblástico el
pronóstico no es tan malo.
FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA.
Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de
células blancas en sangre periférica, anemia severa, esplenomegalia gigante,
alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis severa y
aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.
RECUERDA
• Sospechar LMC en leucocitosis a partir de
granulocitos en todos los estadios madurativos.
• Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya
alteración molecular es el oncogén BCR/ABL, el cual sintetiza una
tirosincinasa (p210) con actividad aumentada que regula el crecimiento
celular. El mesilato imatinib inhibe esta proteína.
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