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INFECCIONES RESPIRATORIAS El sistema respiratorio es el encargado de tomar O2 transportándolo hasta los pulmones, y en el alveolo ocurre el intercambio entre el oxígeno y el CO2. Desde un punto de vista microbiológico dividimos en dos partes el sistema respiratorio:
El aire que respiramos está lleno de millones de partículas, entre
ellos microorganismos inocuos, pero por ejemplo cuando hay microorganismos
patógenos primarios nos llega la infección. Cuando cualquier microorganismo
llega nos encontramos con una serie de defensas como son las barreras físicas
(MEDIADA POR EPITELIO CILIAR, CON ALTA IMPORTANCIA, SOBRE TODO EN En el sistema respiratorio superior encontramos la flora residente común como son los estreptococos, Neiserias (ssp), Branhamella, Veionella, bacterias fusiformes, Streptococccus mutans. Ésta flora está aproximadamente en el 50 % de los individuos. Otra flora existente es la ocasional, como son Estretococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Neisseria meningitidis. Ésta flora está en menos de un 10 % de la población, en convivencia con la otra flora, por lo tanto el individuo sería un portador sano. La otra flora es la flora residente infrecuente donde encontramos Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas, E.Coli, Corynebacterium diphteriae. También podemos hablar de residentes en estado latente, y abarca una gran cantidad de virus como los citomegalovirus (Epstein- Barr), Pneumocystis carinii y distintos tipos de virus herpéricos. El P.carinii es una de las primeras infecciones de que sufre un paciente de SIDA. También podemos considerar al Mycobacterium tubrerculosis. Jueves 07-04-05 Cuando un microorganismo coloniza la rinofaringe y tracto respiratorio en general se denomina patógeno profesional o patógeno primario. Reconoce la zona y desarrolla un mecanismo que le permite estar en dicha zona, como es la adherencia y la interferencia con los cilios (Bordetella pertusis). Los patógenos secundarios necesitan de un fenómeno previo que facilite la llegada del patógeno, como por ejemplo el Streptococcus pneumoniae, y el Staphylococcus aureus. Hay ocasiones en las que las defensas del medio están bajas, por ejemplo e moco puede ser más espeso con el tiempo, provocando una fibrosis quística. El fumador puede ser más perjudicado por Estretococcus pneumoniae y haemophilus. El paciente con SIDA está muy deprimido y puede ser atacado por multitud de microorganismos. En muchas ocasiones hay apetencia del patógeno primario por una zona concreta (tropismo).
-.RINOVIRUS.-
Puede ser causado por hasta 100 serotipos de Rinovirus, que pertenecen a los picornavirus. Pueden estar implicados virus como Coxsackie, Adenovirus, Coronavirus y E.C.H.O. El rinovirus tiene una simetría icosaédrica, formado por 12 capsómeros (cada uno de estos formado por 5 pentámeros) el virus es un RNA monocatenario y se replica en sentido positivo (como un RNAm). Reconoce el epitelio de la zona por adherirse a un receptor de las células epiteliales del tracto respiratorio (KAM-1) que pertenecen a la superfamilia de las Ig (puentes bisulfuro estabilizadores de los dominios). Se unen al receptor por uno de los protómeros del capsómero. En los pentámeros hay unas proteínas, las VP-1 (vértice del pentámero) que reconoce el dominio del ICAM-1 para adherirse. Además el VP-1 tiene dos zonas reconocidas por los Ac, con lo que tiene connotaciones importantes ya que existen gran variedad de Ag, debido a las distintas cepas. Martes 12-04-05 Tienen un tropismo especial por determinados tejidos, debido a que reconoce a una molécula, que son las ICAM tipo I, que forman parte de la superfamilias de las Ig (estas ICAM I reconocen el fondo del cañón que es una zona prácticamente inaccesible). Este receptor tiene 5 dominios, y la parte que reconoce del virus, es la proteína VP-1. Una vez que se unen (receptor y virus) penetran en el interior de la célula
eucariota, mediante endocitosis, formándose la vesícula endocítica y
disminuyendo el pH. Comienza a desorganizarse la cápsida, siendo la primera
que se desprende la proteína VP-4, y el ARN se libera al medio. Ahora el
virus tiene la posibilidad de iniciar el ciclo. Este RNA es +, por lo que se
comporta como RNAm, pero como no tiene una proteína en su extremo, la cual es
reconocida por el ribosoma, sin embargo tiene una secuencia que, denominada
asa interna, que es la que es reconocida por el ribosoma, y comienza la
síntesis de la proteína policistrónica. El orden de la secuencia en la que se
van generando las proteínas es: VP-4, VP-2, VP-3 VP-1, la g´, Todos estos componentes se liberan en el citoplasma y produce un efecto
citotóxico, produciendo un acumulo de paracristales víricos. Posteriormente
la polimerasa se encarga de replicar Todo este proceso provoca el efecto patológico del virus de la gripe.
Estas células que se destruyen cuando los virus salen, liberan a medio
histamina y bradicina, que son vasodilatadores, y el primer efecto que
producen es el exudado nasal. Posteriormente se activan las defensas del
hospedador y por una parte se producen Ig (Ig A que es producida en la zona
nasofaríngea con un efecto protector; y Estos detritus celulares favorecen una posterior infección bacteriana, por lo que ahora el color del moco pasa de color blanco a color verde. Se favorece la producción de interferón que facilita la producción de receptores ICAM. Por lo tanto los IFN tienen doble efecto, una positiva, que es la detección de la maquinaria metabólica; y un efecto negativo, que es la producción de receptores ICAM por lo que se favorece la infección vírica. Igualmente se pueden producir cefaleas, tos,... No hay ningún tratamiento contra el virus, sólo hay tratamientos paliativos, como son los descongestionantes adrenérgicos tópicos (vasoconstricción; y muchas veces cuando son descongestionantes de acción rápida, se puede producir un efecto rebote, ya que no sólo se faciliten los receptores , que producen vasoconstricción , sino también los que son de efecto contrario). También se ha hablado de administrar por vía nasal , pero como tienen un efecto doble no se administra. Se recurre también a efedrina, fenilefrina (4-6 horas) y oximetazoliona (8-12 horas). También se ha hablado de la arildona que se une en el fondo del cañón por lo que no hay un inicio de la desorganización del virus. Jueves 14-04-05 Su epidemiología, vemos que los más afectados son los niños,
introduciendo estos las gripe en la familia. Se da más en el comienzo de la
primavera. La transmisión persona-persona es la más frecuente, sin embargo
vemos los aerosoles (goticulos de Well), que son los fomites, los que se
encargan de la transmisión del virus. Para su cultivo necesitamos un cultivo
de fibroblastos humanos diploides, mediante secreciones nasales del individuo
afectado, durante el acmé de la enfermedad, donde pueden haber hasta 5000
partículas virales. El virus es sensible los pH bajos (pertenece a los
picornavirus, los cuales aguantan amplios rangos de pH, pero este es la
excepción), y su temperatura óptima de crecimiento es de 33- -.ESTUDIO DE LOS ESTREPTOCOCOS.- Son un grupo de microorganismos cocos gram + agrupados en cadenas, sin embargo también se ven de dos en dos, como S. Pneumoniae; Los podemos encontrar sueltos, como los Enterococcus (infecciones urinarias). Esta propiedad de aparecer en cadenas depende de la edad de los cultivos y del medio del que se halla aislado. Desde el interior hacia fuera podemos ver el citoplasma rodeado por una membrana lipoproteica, y esta a su vez por una capa de peptidoglicano, y asociada a esta capa encontramos unos restos de carbohidratos (puede llevar glucosamina, ramnosa,..., cuya proporción varia de unas cepas a otras, y que ha permitido agruparlos en grupos, que son los denominados grupos de LANCEFIELD, que se conocen como serogrupos, y donde se incluyen las principales cepas patógenas para el ser humano). Rodeando a la bacteria vemos un componente muy importante, que es la cápsula formada por ácido hialurónico, que no es un inmunógeno, por tanto permite a la bacteria mimetizarse en el medio de nuestro organismo sin ser reconocido (es un dímero de ácido glucurónico y glucosa). En la ultraestructura vemos también los ácidos lipoteicoicos que parten
desde la membrana y con un papel importante en la inmunidad, y en la
patogenia, ya que contribuyen con algunas toxinas a provocar el shock
séptico, e igualmente gracias a estos ácidos lipoteicoicos se pueden unir a
la célula huésped. También vemos las proteínas M que está enlazada también a
la membrana que se proyecta en doble hélice (cada vuelta de 7 Aa), y confiere
al estreptococo gran cantidad de propiedades patógenas. Producen unos 100
serotipos distintos en el estreptococo patógenos (tomando como base el S.
Pyogenes).
Igualmente todos ellos son capaces de producir infecciones en las heridas, teniendo gran importancia, sobre todo el grupo A, que es capaz de producir shock séptico. -.Principales factores de la virulencia: tomando como base al Streptococcus pyogenes, en principio vemos la cápsula que le proporciona propiedades antifagocitarias. También vemos la adherencia gracias a la proteína M, proteína F, proteínas ligadas a la proteína M, y la proteína EPA, que es la proteína principal que se liga al colágeno. Vemos enzimas del tipo de la estreptolisina (S y O), estreptoquinasa, estreptodornasa y NAD-asa. Otros componentes son Martes 19-04-05 La cápsula es un factor de virulencia debido al ácido hialurónico que no es reconocido, por lo que se dice que no son inmunogénicas en personas, pero se ha demostrado que en algunos animales a largo plazo se convierten en inmunogénicas. Una explicación sería que este ácido se una a componentes que la transforman en inmunogénicas. Dentro de las adhesinas vemos de varios tipos: las proteínas M, F, proteínas ligadas a M, y las proteínas EPA. La proteína M interviene en el reconocimiento inicial de las moléculas de Ag de la superficie del estreptococo con la superficie de tejido a infectar (FIBRONECTINA Y COLÁGENO). Ocurre en dos pasos: en un primer paso está mediado por los ácidos lipoteicoicos y segundo paso va mediado por la proteína M. La primera unión es necesario para generar el cuadro clínico. La proteína M confiere otras propiedades como impedir que se activen las moléculas del complemento sobre la superficie del coco ya que facilita la llegada del factor H y no del B, por lo que se forma el complejo C3bH que impide la formación del complejo C3bB que es la verdadera convertasa de C3. También la proteína M, estando en la superficie permite la unión de los fragmentos cristalizables de algunas Ig, pero de forma inversa a como se une en el resto de las bacterias, y por tanto exponiendo al exterior los fragmentos variables. Por otro lado al no exponer el fragmento cristalizable no es reconocido por los receptores de las células fagocitarias (CD-16, CD-32 y CD-64), y que se inhibe la fagocitosis. Otro aspecto de la proteína M es la presencia de epítopos en la
proteína M (SOBRE TODO EN ALGUNOS SEROTIPOS), producen reacciones cruzadas
con los epítopos de las proteínas musculares cardiacas (PRODUCIENDO Ac CONTRA
LOS EPÍTOPOS DE Cuando el estreptococo pasa a sangre la proteína M tiene algunos epítopos que se pueden unir al fibrinógeno, que le da una nueva propiedad de mimetización. Y además esta unión impide la llegada del componente C3b de la sangre por lo que se impide la cascada del complemento. Hay otra alternativa para que el estreptococo altere o ataque a las fibras miocárdicas, como pueden ser la estreptolisina O u otras toxinas. -. Enzimas: vemos la estreptolisina (O y S),
estreptodornasa (DNA-asa), enzimas como La estreptolisina S es soluble y la acción más similar a otras
hemolisinas. Es una fosfolipasa por lo que aumenta su permeabilidad. La
estreptodornasa hidroliza el DNA del pus, que proviene de los PMN, o de leucocitos
en general, por lo que asó el coco se puede expandir a una mayor zona de
infección, ya que rompe el moco. Jueves 21-04-05 Vemos una enfermedad que es la faringitis aguda estreptocócica, que provoca una respuesta inmune muy potente del individuo. El peligro es que esta bacteria pase a sangre y produzca fiebres reumáticas, y producir fallos y daños en las válvulas cardiacas y endocarditis. Se ha de detectar el título de antiestreptolisina O (se considera que entre 100-200 UI/ ml no es patógeno; mientras que mayores a 300 UI/ ml se considera patógeno), al igual que el título de Ac anti DNA-asa y anti hialurodinasa. Cuando un paciente está afectado de infección estreptocócica no supurativa como impétigo, aparición de bullas,.., no lo podemos distinguir de otro tipo de afecciones. Es más frecuente que estas bacterias que producen afecciones no supurativas, produzcan una glomerulonefritis aguda en segundo término (se da más en países en evolución). En este caso la detección de Ac va encaminado a los anti DNA-asa y anti NAD-asa. -.Toxinas: se consideran de forma muy especial.
Hay 7 tipos que se conocen como toxinas SPE que van desde A-J (sin contar D,
E e I). Se conocen muy bien Desde el punto de vista inmune, lo que se hace es que el superantígeno liga (une) una célula presentadora de Ag con las células T, además se activan clones de células T, que tienen determinados aloantígenos en la cadena . Como se une de manera casi inespecífica es lo que produce el shock tóxico. -.Aspectos de los estreptococos.- Nos referimos a una muestra de la faringe, recogiendo muestra con una torunda de algodón. Se toma muestra de la amígdala y paladar superior. Vamos a placas de agar-sangre (sangre de oveja, ya que contiene suficiente NAD-asa como para hidrolizar todo el NAD necesario para el crecimiento). Descargaremos la torunda en 1/6 parte de la placa, e intentaremos que en el resto de la placa seguir aislando las colonias. En 1/6 parte de la placa, lo dejamos sin sembrar, y después de haber sembrado raspamos, para que el estreptococo crezca por debajo del agar, es decir, en anaerobiosis. Se incuban durante 18-24 horas y vemos colonias que producen
hemólisis-, que puede ser S. Pyogenes, pero también vemos S. Milleri. Lo
primero que hacemos es un test de aglutinación, así tomamos 2 o 3 colonias y
se resuspenden en un medio ácido que contiene pronasa, y se incuba 15 minutos
a La última prueba es Martes 26-04-05 -.Tratamiento (S. Pyogenes).- Si la infección es una faringitis se administra la penicilina G en dosis únicas de 600000-1200000 UI, lo que corresponde a 0,03 microg/ ml. También se administra benzatina y procaína. El tratamiento oral se hace con penicilina V o fenoxipenicilina (la primera muy lábil a pH ácidos), durante un periodo de tiempo de 10 días, lo que corresponde a 250000 UI, 4 veces al día, o de 500 mg, 3 veces al día. El uso de la amoxicilina es de 500 mg cada 8 horas y durante 10 días. Dentro de los macrólidos de elección vemos la eritromicina, que se suministran antes de las comidas ya que son muy lábiles a pH ácidos. La administración es de 4 veces al día de 250 mg. Para el caso de la piodermia (impétigo) se suministran cefalosporinas de 1ª generación; y para las fascitis necrosantes se pueden suministrar gentamicina, metronidazol, ampicilina y clindamicina.; en el caso de fiebres reumáticas el tratamiento de por vida es con penicilinas G. -.CORYNEBACTERIUM DIPHTERIAE.- Son bacilos gram + que los encontramos en la región nasofaringea y en ocasiones en la piel. El hombre es el único animal de reservorio. No tiene cápsula y es inmóvil. Causa una toxiinfección como es la difteria que puede cursar con miocarditis, encefalitis, nefritis,... La bacteria cuando se desarrolla en la garganta forma una membrana, que es un exudado que crece hasta las amígdalas, campanilla, provocando os correspondientes problemas respiratorios, cuadros hemorrágicos de alta intensidad, y provoca una alta mortalidad en pacientes con miocarditis. Los factores de virulencia son los ácidos micólicos, que son ácidos grasos que sustituyen un dímero de glucosa. Pero sin embargo el factor de virulencia de mayor importancia es la toxina diftérica. Jueves 28-04-05 -.Toxina diftérica.- Es una toxina del grupo ANTIBIÓTICOS, que tienen una parte que reconoce al receptor de la célula eucariota (B) y la otra parte es la tóxica (A). Se excreta al medio como un tripéptido unido por medio de puentes disulfuro. Una vez que sale se rompen los enlaces y se queda en forma activa como:
S A NH3
S B COO- La subunidad B se une al receptor y penetra como una vesícula endocítica, y una vez dentro de la vesícula endocítica se libera el A que tiene actividad ribosil-transferasa que actúa sobre el NAD escindiéndolo en ácido nicotínico y ADP-ribosa. Será el ADP-ribosa el que se une al factor de elongación II, cuyo sitio diana es la diftamida (Aa que proviene de la histamina por modificación postraduccional) EF-2 + ADP- ribosa EF-2-ADP-R
Este nuevo factor impide la traslocación de la cadena peptídica que se está sintetizando, por lo tanto se conduce a la destrucción de la célula y como consecuencia puede dar lugar a un foco necrótico. También puede llegar a unirse al ADN y favorecer el foco necrótico. Para que la cepa fabrique la toxina diftérica ha de estar lisogenizada y con unos niveles de Fe bajos. Que está lisogenizado quiere decir que está infectado por un virus y que el DNA de éste, esté insertado en el DNA bacteriano y así codificar para el gen tox+. Por lo tanto hay un represor que disminuye el Fe en el medio, y hasta que es lo suficientemente bajo, no comienza la expresión del gen tox+, que es el que va a dar lugar a la toxina diftérica. La toxina además es la responsable de los aspectos tóxicos de la enfermedad, que tiene dos aspectos: El primero es la formación de un tapete (pseudomembrana) a nivel de la zona nasofaríngea, que no es más que un exudado constituido por varios componentes. El segundo aspecto es que este tapón es muy difícil de eliminar ya que está firmemente unido a la zona. Los elementos que tiene son fibrina, hematíes, células epiteliales, difteroides, y glóbulos blancos. Cuando la cepa tiene el gen tox+, la toxina pasa a sangre dando la sintomatología más grave dando: miolisis, es decir, destruye el músculo cardiaco con un efecto irreversible, y lo que lo reemplaza es una fibrosis que no es funcional; en el riñón se puede producir nefritis produciendo hemorragia; y una neuritis que es menos grave que los dos anteriores, y que se refleja como una afección en las vainas de mielina y como consecuencia hay parálisis facial y ocular. Como consecuencia de la neuritis hay problemas en la deglución produciéndose una disfagia (dificultad para tragar). La bacteria no es invasiva. También hay cepas de la difteria que va ligada al tejido epitelial como formación de pústulas. En todo caso provoca un cuadro mucho más leve. Las personas vacunadas pueden producir sintomatología pero mucho menos intensa que los efectos que acabamos de estudiar, es decir, se puede formar la pseudomembrana pero no llegar a taponar, a lo mejor evolucionar hacia la nariz y producir hemorragias. La bacteria productora de la enfermedad puede ser aislado de la membrana fibrosa. El medio de cultivo es el caldo Löffen que se suplementa con telurito potásico que impide el crecimiento de estreptococos, y por lo tanto es un medio selectivo, es decir, dificulta el crecimiento de algunas bacterias que acompaña a Corynebacterium. Un medio que también podemos utilizar es un medio con Hb. Lo primero que hacemos es comprobar si tiene el gen tox, que nos dice si las células están lisogenizadas. Antes esta prueba se hacia mediante el test ELEK que consiste en poner la bacteria en un medio sólido con Ig que es capaz de unirse con la toxina diftérica, y si la bacteria genera la toxina, se revela como la formación de una banda de precipitación. Cuando la cepa está lisogenizada, el tratamiento es de un suero antitoxina diftérica que va desde 20000-10000 UI. Este tratamiento es por un suero por goteo vía intravenosa. Se administra según el tiempo transcurrido hasta que se detecte la toxina y de la gravedad del cuadro. Como antibióticos de elección tomamos la eritromicina o la penicilina G bentazina (se dan 500 mg 0 60000 UI respectivamente). El mismo tratamiento se puede administrar a un paciente que sea sólo portador, pero sólo durante 7 días en vez de 14 días. Martes 03-05-05
-.TIPOS DE VACUNA PARA 1.- DTP: (diferia, tetanos y pertussi). La pauta se sigue haciendo unos pasos. Se le puede dar a los 2-4-6 meses, con lo que se consigue una respuesta inmune. Se vuelve a administrar a los 18 meses y posteriormente a los 5-7 años, con lo que el individuo queda cubierto con una dosis suficiente. Si hay un accidente con alguna herida abierta se puede volver a administrar. 2.- DtaP: se llama vacuna acelular de pertussi (en la anterior hay células muertas de pertussi). Las pautas para administrar esta vacuna es la misma. Está menos indicado en estos procesos. 3.- DT adultos: son vacunas usadas para mantener viva el recuerdo inmune. Son toxoides (toxina purificada del tétano o de cualquier toxina y tratado con formalina, perdiendo su efecto tóxico). 4.- DT niños: es igual que la anterior pero a dosis distintas. Como está absorbido a la alúmina, su concentración suele ser menor al DTP. 5.- DTT-Hib: está incluido l Haemophilus influezae de tipo B, consiguiendo así una vacuna que nos proteja ante más bacterias, es decir, una vacuna polivalente. Esta vacuna elimina las cepas de Corynebacterium que contengan el gen tox+. Un individuo puede sufrir la enfermedad pero sus signos y síntomas son mucho menores. En 1994 en Rusia se dio una de las peores epidemias que costó la vida de muchas personas. -.RESPIRATORIO INFERIOR.- Vemos las bacterias que actúan sobre el pulmón, sobre todo en el
alveolo. Una de las más importantes es El sitio diana es el macrófago alveolar, y para estudiar la virulencia hoy día se han tomado como modelo el ataque de las bacterias a las amebas, ya que esta enfermedad se consideran que han pasado desde un nicho ecológico rico en algas verdes-azules y amebas, que pueden ser frecuentes en aguas de circuito de refrigeración. Es decir no es mediante los aparatos en sí, sino por los aerosoles generados por dichos aparatos. La bacteria lleva a cabo el mismo proceso dentro del macrófago pulmonar como el de la ameba. La bacteria se asocia a la superficie de la célula diana, penetra
mediante un proceso de fagocitosis de enrollamiento, por el cual se produce
un pseudópodo que va enrollando a la bacteria en una espiral que da lugar a
un endosoma y fagosoma con la característica que se rodea de constituyentes
del sistema reticular de la célula. Esto provocaría que este fagosoma se
destruyera por un sistema de apoptosis, pero en el caso de Es una enfermedad relativamente nueva que afecta a los países desarrollados. Entre otros síntomas puede producir encefalitis. Los test bioquímicos no salen bien con esta bacteria. Sólo se hace un test de catalasa (+) y oxidasa (+), y una prueba de nitritos. Se acude a su identificación por fluorescencia directa, mediante Ac unidos por fluorescencia. Una forma de poner de manifiesto la infección es realizar un frotis con el espécimen supuestamente contaminado (esputo en el acmé). Los Ac presentan reacción cruzada con Leptospira, también el agente causante de la tularemia (Franciscella tularensis), y el agente causante de la peste. También se recurre al lavado bronquial y a un aspirado. Otra técnica es aislar Jueves 05-05-05
-.Factores de virulencia y patogenicidad.- Los más importantes son los MIP, también genes que codifican para factores de virulencia como icm y dot, flagelos, LAMP 1 y 2 (proteínas que están en la superficie del fagosoma), metaloproteínas de zinc, y fosfolipasas (A y C). Una vez que ha llegado al tracto pulmonar inferior mediante los aerosoles. La adherencia en el caso de humano no va mediado por los factores del complemento (C3b) ni Ig, ya que en el alveolo hay muy bajas concentraciones de los mismos. Tampoco tiene importancia la presencia de los pilis, pero en el caso de las amebas si son muy importantes ya que la bacteria lo usa para unirse a la ameba. El factor MIP es una peptidasa (peptidilprolil isomerasa), que potencia la infertilidad de la bacteria hacia el macrófago. Destruye proteínas que pueden actuar como destructor de sulfactantes en el alveolo pulmonar (que intervienen en la tensión superficial). Alteran estructuras terciarias y cuaternarias de la estructura de las proteínas. Una de las cepas de Legionella, causante del 80% de las neumonías (serotipo I, cepa Phyladelphia) entra por fagocitosis de enrollamiento, pero en el resto de serogrupos (4,6) no entran estas por fagocitosis. El fagosoma tiene la particularidad de que se rodea de retículo
endoplásmico granular, es decir, rodeado por ribosomas. Esto provoca que la
célula desarrolla un proceso autofágico, pero sin embargo cuando en su
interior hay Legionella no ocurre este proceso, y Una vez activados los genes de virulencia se activa la lisis celular. SISTEMA DE SECRECIÓN TIPO IV: se sabe que la bacteria sobrevive dentro del fagosoma ya que el pH no disminuye, y cuando la bacteria se está replicando se impide la unión de los lisosomas. Para que se lleve a cabo esta unión, las proteínas de membrana asociadas al lisosoma, han de alcanzar una conformación determinada que favorece la unión del lisosoma, por lo que las proteínas LAMP 1 y 2 en este caso no llegan a la maduración adecuada. Este sistema de secreción tiene la particularidad que forman puentes proteicos que toma 20 proteínas diferentes gobernado por el gen icm (se forma un tubo hueco) que une el citoplasma celular con la membrana del endosoma. Hay unas proteínas efectoras que salen del citoplasma bacteriano y alcanzan el citoplasma del macrófago que actúan en la inhibición de la unión del lisosoma al fagosoma. Estas proteínas se pueden unir a la membrana del fagosoma con lo que producen un aumento de la permeabilidad y por tanto aumenta la concentración de nutrientes dentro del fagosoma. Cuando el crecimiento es máximo se lisa el fagosoma y queda libre en el citoplasma celular. Gracias al flagelo se pueden desplazar y lisar a más células vecinas. A este nivel encontramos la metaloproteína que tiene actividad como hemolisina, que puede estar en la destrucción de la membrana celular salir al medio. Las fosfolipasas son el otro factor de virulencia que ataca al factor sulfactante. Previo a la lisis celular también se han visto muchos procesos apoptósicos. Como consecuencia de este ciclo se liberan gran cantidad de líquidos. No sólo atacan a los macrófagos sino a otras células epiteliales, que se puede ver impedido gracias al movimiento ciliar de dichas células epiteliales. -.PATOGENIA.- La colonia como coloniza este medio puede provocar anorexia, cefaleas y cansancio intenso, pero también mialgias y artralgias, pero no es frecuente. Inmediatamente la temperatura del paciente sube. Es importante la tos que es seca y con un esputo muy verdoso y que incluso puede contener sangre (hemoptosis) que puede confundir al analista, ya que se confunde cuando hay una embolia pulmonar. Dolor torácico de origen pleurítico o no. En algunos pacientes hay alteraciones neurológicas. Martes 10-05-05 -.DIAGNOSTICO DE LABORATORIO.- Los mejores especimenes son el esputo, aspirados transtraqueales (alta especificidad, pero es una maniobra muy dañina, ya que con un catéter se aspira a la altura de la carina, que es la bifurcación de la traquea), lavado bronquial (a partir de fibrobroncoscopia, con un cepillo de doble cubierta). Ambas muestras han de ser tratadas con ácido muy fuerte para eliminar las bacterias que sean del género Legionella, que es algo más resistente. Se procede a hacer las tinciones: tinción de gram, giemsa, Jiménez
(sales de plata, donde El diagnóstico requiere de pruebas bioquímicas del suero del paciente. Entre ellos vemos el nivel de P y de Na en el suero del individuo, que en presencia de Legionella provocan hipofosfatemia e hiponatremia. La hipofosfatemia es grave cuando está por debajo de 0,5 mg/ dl, ya que puede afectar al sistema nervioso del individuo, produciendo convulsiones, dificultad para emitir sonidos (disartria). El Na sus niveles normales es de 135-143 meq/ l, y hay hiponatremia cuando está por debajo de 130 meq/ l. También se acude a la detección de transaminasas hepáticas, sobre todo Cuando se examinan los esputos y no se ven las bacterias pero sin
embargo se ven gran cantidad de PMN, se dice que la etiología está
relacionada con
-.TRATAMIENTO.- El antibiótico de elección es la eritromicina por vía intravenosa, sobre todo en los medios nosocomiales. Se administran a 4g al día, con lo que requiere de un gran volumen, que puede ser perjudicial en pacientes que padezcan cardiopatías. Esta administración de 4g día dura tres días, y si el cuadro mejora se pasa a administrar 1g cada 6 horas, y su tratamiento dura hasta el día 13-14. También podemos usar otros macrólidos como la claritromicina y azitromicina (500mg dos veces al día y 500mg al día respectivamente). Se absorben mucho mejor y penetran mejor n las células eucariotas. También vemos la doxicilina y la minociclina como tratamientos de alternativa, por vía IV o por vía oral. Se puede usar la rifampicina (600mg/ día), que actúa sobre la síntesis de RNA. No hay vacunas hasta el momento. Ahora mismo lo que se hace es el tratamiento de las aguas con el Cl, alcanzando una concentración de 4ppm, de las aguas de estos conductos de refrigeración. El aumento de concentración de Cl puede ser carcinogénico para el hombre. Por lo tanto se puede hacer una limpieza con altas Tª, luz ultravioleta y una alternativa es buscar biocidas que afecten las amebas de esta agua. -.MICOBACTERIUM TUBERCULOSIS.- Los encontramos dentro del grupo de los actinomicetales, que se consideran como hongos, debido a su agrupación, ya que vemos que forman cordones ramificados que recuerdan a las hifas de los hongos. Dentro de este grupo vemos tres especies: M. Tuberculosis, M. Leprae (bacilo de Hansen) y el M. Bovis. Las Mycobacterium oportunistas están creando dificultades tanto en los medios nosocomiales como en los que no. Son ácido alcohol resistentes (ziehl-nielsen positivo). Jueves 12-05-05 Son bacilos gram +, aunque se tiñen muy mal, son aerobios, sin cápsula y no forman esporas. Son catalasas +, reducen los nitratos a nitritos, son capaces de acumular niacina, y poseen un enzima que es la piracinamidasa como enzima que actúa sobre un antibiótico que se considera de primer orden, que es la piracinamida, por lo tanto este antibiótico no es activo, sin embargo cuando la enzima actúa se genera ácido piracinoico que es el que actúa como antibiótico (es decir es un proantibiótico). Su pared es de alta complejidad, y está implicada en la respuesta inmune, al igual que es un factor de virulencia (el único factor). Tiene una tinción muy especial que es la de Ziehl-Nielsen (ácido-alcohol resistente), que consiste en aportar calor para que el colorante pueda pasar, ya que la pared evita el paso de los colorantes. El primer colorante es la carbalfucsina y usamos el ácido-alcohol para destruir (pero la pared de estas bacterias es capaz de resistir este lavado). El colorante de contraste es el azul de metileno. El crecimiento de esta bacteria es muy lento (la duplicación es en aproximadamente 12 horas) por ello las placas se incuban entre 3-10 semanas; Igualmente los antibióticos tienen muy dificultada su acción ya que tanto los nutrientes como las demás sustancias entran muy lentamente. Todo esto hace que su diagnóstico sea muy lento y que su tratamiento dure meses y que la aparición de resistencia a los antibióticos, por lo que se dan dosis múltiples de antibióticos y con distintas hachones cada antibiótico. Dado estas dificultades los medios de cultivo son muy complejos y
ricos. Los medios más utilizados son el LOEWESTEIN-JENSEN (lleva huevo entero
y harina de papa, desarrolla un color crema en dos semanas aproximadamente),
y medios MIDDLEBROOK 7H10, 7H11 y 7H12, que se usan en los laboratorios de
referencia, en un proceso denominado BALTEC, que consiste en añadir
compuestos radiactivos con Una clasificación muy reciente de Mycobacterium, es la dada por RUNNY ON, atendiendo a la velocidad de crecimiento y a la formación de pigmentos, y si estos pigmentos son patocromógenos o escotocromógenos (producen pigmentos en ausencia de luz). -.Pared celular.- Tiene un peptidoglicano muy similar a las gram-, ya que los Aa que
forman los enlaces cruzados que son Las cadenas alifáticas son específicas de las cepas. Los ácidos micólicos son los principales factores de virulencia. Sobre esta capa vemos proteínas (inductores de la respuesta inmune), encontramos el CORD-FACTOR (complejo entre glúcidos de trealosa--- dímeros de glucosa por enlaces -1-1´) que es responsable de gran número de propiedades de virulencia; estos glúcidos pueden estar asociados a proteínas o lípidos, y más complejos como proteína-glúcido-lípidos. También podemos encontrar otra capa que es la lipo-arabino-manano, que es un complejo que partiendo de la membrana citoplasmática unido por fosfoinositol, que es equivalente al lipopolisacárido de las bacterias gram -. Martes 17-05-05 Las moléculas de lipoarabinomanano es una molécula que parte de la membrana celular, atraviesa el inositol y todas las demás capas. Es el primer factor de virulencia que vamos a ver. Es el equivalente lipopolisacárido de las bacterias gram-. la segunda capa que vemos es la capa de arabanogalactano y posteriormente vemos es CORD-FACTOR, que tiene como mayor componente una trealosa que se encuentran unidas a grupos sulfatos y se denominan sulfácidos (es como una sal de ácidos micólicos). Los sulfácidos constituyen la capa más externa del CORD-FACTOR. Los sulfátidos en realidad son parte del CORD-FACTOR, y es su capa más externa. Pero además de eso, tiene otros componentes esta capa externa como son glucolípidos, péptidos de glucolípidos y además otros componentes lipídicos, micólicos libres y también encontramos proteínas y péptidos con papel importante en el diagnóstico de la enfermedad como en la respuesta inmune que provoca la bacteria (péptidos PPD o derivados proteicos purificados). El PPD es la tuberculina que es lo que se inyecta intradérmicamente para hacer la prueba de la tuberculina. El lipoarabinomanano se caracteriza porque da una respuesta humoral que produce anticuerpos que son fútiles, es decir, que no son importantes para la defensa del organismo frente a la infección (no son anticuerpos protectores). Es un componente de la pared que inhibe la acción estimulante del IFN- del macrófago, es decir, que el macrófago no recibe las señales activadores del IFN-. Estimula la producción del factor necrótico tumoral (TNF-) por parte de los monocitos y posteriormente macrófagos. Dificulta la presentación de los antígenos pertenecientes al Mycobacterium y por consecuencia disminuye la activación de los linfocitos T (impide la activación correcta de los linfocitos T). Las moléculas de arabinogalactano estimulan la producción de anticuerpos, por lo tanto interviene en la respuesta humoral, pero los anticuerpos no son fútiles, es decir, son protectores. Estimula la producción de inmunógenos, pero son anticuerpos fútiles. El CORD-FACTOR juega el papel más importante en la infección, de tal manera que en ratones se observa que inyectando 10 microg de este glucopéptido provoca una neumonitis hemorrágica en el ratón y además el pulmón induce la producción de granulomas en el tejido pulmonar del ratón. Si se inyectan 30 microg, produce la muerte del animal inmediatamente. En principio es la molécula responsable de la producción del granuloma que se produce en la infección. El granuloma es una lesión hística consecuencia de la respuesta inmune celular que el individuo da a la presencia del inmunógeno. Esta respuesta inmune es la denominada CMIR (respuesta inmune mediada por células) y ocurre por el englobamiento del Mycobacterium por parte del macrófago, y la presentación por parte del macrófago de los antígenos. Todas las bacterias que se multiplican en el interior de la célula son procesados en el interior, y desde el punto de vista inmune eso es importante porque como consecuencia del procesamiento, el macrófago expresa en su superficie junto con los antígenos de histocompatibilidad (HLA-1 y HLA-II), expresan en su superficie antígenos del Mycobacterium (determinantes antigénicos del Mycobacterium). Cuando el macrófago presenta esos antígenos estimula a los linfocitos TH, que se dividen cada vez más rápidamente y comienzan a formar un collar alrededor de los macrófagos activados. Los antígenos se los presenta a células T que son linfocitos T que son TH-1 y TH-2. Esto es el inicio de la formación de un granuloma, y comienzan a guardar un orden. En la parte central existe gran cantidad de macrófagos y alrededor linfocitos T. En un estado más avanzado, los macrófagos se unen entre sí dando lugar a células gigantes que son células de Langhans que se consideran un cincitio (reunión de células todas contaminadas entre sí). En la zona también se forman células epiteliales, fibroblastos y macrófagos activos. Alrededor de este conjunto de células existen collares de linfocitos T distribidos en capas concéntricas. En el transcurso del tiempo, se va a crear un foco necrótico porque se secreta al medio el TNF-. La destrucción que se crea en el tejido se produce como consecuencia de la activación de las células T que están en la superficie, creándose un foco isquémico con pO2 bajas y el pH también es bajo. En dicho foco isquémico también se liberan células de Mycobacterium, pero debido a las condiciones del medio no se favorecen las divisiones de la bacteria. Además en la zona existen TFN- y un derivado de la vitamina D, que también lo producen los macrófagos de la zona, que matan al macrófago. Ese granuloma es magnífico para detener la replicación del Mycobacterium, pero a su vez ese granuloma es una destrucción de nuestro tejido, y cura espontáneamente, porque se puede producir una fibrosis o se calcifica ese tejido. El CORD-FACTOR inhibe la migración de los leucocitos a la zona de infección. A nivel de la célula humana, destruye la membrana mitocondrial. A nivel del fagosoma inhibe la unión de los fagosomas con los lisosomas, por lo tanto no se crea el fagolisosoma. También reduce en grandes cantidades la producción de IL-6 por parte de los linfocitos T. Los sulfátidos es la capa más externa del Mycobacterium tuberculosis, y se conoce bien el papel del sulfátido SL-1, que es el más abundante de el M. Tuberculosis, que dificulta la activación de una proteincinasa de la membrana que está implicada en la producción de radicales superoxido. El radical superoxido es un oxidante y un reductor implicado en la destrucción de bacterias y otros elementos que entran en la célula por endocitosis. También los sulfátidos producen IL-1, que es una molécula que forma parte de la respuesta inmune y produce fiebre, por lo tanto es un pirógeno. También los sulfátidos aumentan la producción de TNF- que inhibe al Mycobacterium, también produce fiebre y también implicado en la perdida de peso que presentan los individuos con tuberculosis. Los sulfátidos también colaboran con el CORD-FACTOR en todas sus respuestas. La tuberculoproteína (PPD) está implicada en la respuesta inmune de hipersensibilidad de tipo retardada. Esta respuesta es doble, ya que elimina al Mycobacterium de una forma más drástica que la respuesta CMIR, que es la destrucción masiva del tejido pulmonar de la zona, que en consecuencia da lugar a cavidades pulmonares que son zonas donde se han destruido los alveolos. Dicha cavidad se llena de Mycobacterium y permite que por expectoración salga el Mycobacterium al exterior y también esta cavidad provoca la tisis (hemorragia en pacientes en que no se ha curado bien el Mycobacterium). Jueves 19-05-05 -.Dinámica de la infección de M. Tuberculosis.- Vamos a partir desde que llegan los goticulos o aerosoles, pasando por
los granulomas (caseificación) y la formación de cavidades (destrucción
masiva del pulmón). Cuando los aerosoles llegan al pulmón (de diámetro 5
micrometros), que tienen entre 5 y 10 microorganismos, y se depositan en
bronquios y bronquíolos (zona inferior del pulmón). Habrán factores de la
respuesta inmune como Posteriormente actúa el C3bi que se une a la superficie de bacterias de manera más inespecífica, que es uno de los agentes que permite la fagocitosis por parte del macrófago, que está asistido por un receptor que en su superficie (superficie del macrófago) que es el CD-11b. Una vez que esto ocurre , engloba a la bacteria y comienza a dividirse el bacilo dentro del fagosoma, que encuentra un medio idóneo para su crecimiento, al igual que evita la unión de los lisosomas (GRACIAS AL CORD-FACTOR). El macrófago puede llegar a expresar parte de los componentes de la bacteria, en la superficie celular (determinantes antigénicos, expresados junto con el MHC-I), produciendo la respuesta CMIR (respuesta inmune mediada por células), activándose los linfocitos T mediante sus receptores - (linfocitos TH CD-4+). También se activan los linfocitos T CD-8+, que son los citotóxicos, y que son los encargados de eliminar a los macrófagos. Los receptores - están implicados específicamente en la destrucción de los macrófagos. Aquí juegan un papel importante las IL, como por ejemplo el INF- y Como consecuencia de la CMIR hay una destrucción de la zona donde está ocurriendo, que se denomina caseificación, que es un proceso poco agresivo, es decir, se hace de manera muy lento. Aquí en este proceso se liberan Mycobacterium, y puede alcanzar los vasos linfáticos regionales, produciendo una linfaderritis, que provoca hiperplasia en el íleo y mediastino. Vía linfática se desplaza ectópica colonizando distintas partes como las médula ósea, sistema nervioso,..., y ápice pulmonar. En el ápice pulmonar vemos zonas de mayor oxigenación, idónea para el creciemiento ya que el 5% de los individuos infectados hay una respuesta inmune muchísimo superior que en otras partes, de tal manera que la CMIR no es suficiente. En un momento dado hay procesos de hipersensibilidad de tipo retardado, que hiperactivan al macrófago que como no es capaz de , se desgranulan quedando libres los gránulos lisosomales que es el mayor causante de la destrucción pulmonar. Debido a esto se crea una cavidad que permite que el Mycobacterium quede libre en la zona y salga gracias a la expectoración. -.Diagnóstico por el test de Manoux.- Nos mide el nivel de sensibilidad o resistencia de M. Tuberculosis. Cuando da positivo sólo podemos ver que el individuo ha tenido contacto en algún momento de su vida con el bacilo de M. Tuberculosis. En principio se purificó la proteína de la superficie de Mycobacterium (OT---tuberculina vieja), posteriormente la PPD (que es otro tipo de tuberculina). Actualmente se purifican la RT-23 que se realiza en el antebrazo, inyectando intradérmicamente 0,1 ml con 3 UI de tuberculina que se produce una roncha ue inmediatamente desaparece a las 24 horas. Sin embargo a las 48-72 horas se mide la pequeña lesión que aparezca en la zona, y dependiendo de su diámetro, nos da las características de su epidemiología: 1.- Diámetro de 5 mm--- si el paciente presenta éste diámetro y el paciente es VIH positivo; pero cuando hemos estado en contacto con individuos tuberculosos también es positivo. 2.- Diámetro de 10mm--- lo consideramos positivo cuando el individuo es alcohólico, en individuos con defensas bajas, individuos que viven en zonas endémicas de tuberculosis, y en la población presidiaria. 3.- Diámetro de 15 mm--- todas estas personas son positivas. Estas personas han de ser sometidas a estricta revisión médica, con la toma de distintos especimenes (orina, esputo y sangre). Si vamos a un esputo, vamos a la expectoración propia del individuo, si el individuo no expectora se le suministran aerosoles para facilitar la expectoración. El esputo se trata con ácido acético y con L-Cys, para limpiarlo, se hace extensión y se tiñe con Ziehl-Nielsen y otra tinción con fluorocromo auramina. También se acude al recuento de los microorganismos de la extensión de la infección, haciendo cultivos por el método BACTEC en el medio 7H12 (ácido palmítico con 14C) y junto con NAP. Martes 24-05-05 A los 15 días ya sabemos si la bacteria que está creciendo es M. Tuberculosis, ya que hacemos PCR, con una sonda específica y determinada de M. Tuberculosis. También se aude a comprobar la existencia de genes que confieren resistencia a los antibióticos. El tratamiento es de 6-9 meses con una multi-antibioticoterapia. Cuando vamos a la orina se recoge el volumen medio de la orina (primera de la mañana) durante 3 mañanas consecutivas. Se hace tinción de Ziehl-Nielsen y poder ver si hay tuberculosis renal. Si observamos gran cantidad de PMN decimos que hay una infección aséptica, ya que vemos células inmunes, pero no al propio bacilo. También es importante las posibles biopsias que se hagan en tejidos que presuntamente se vean afectados por Mycobacterium. Esto se suele hacer en el bazo, y por supuesto se hacen los mismos cutivos que con el esputo. Es necesario igualmente la realización de pruebas radiológicas en busca de lesiones en el pulmón (los tuberculomas). -.Tratamiento y prevención.- consideramos tuberculosis pulmonares y extra-pulmonares. En la pulmonar vamos a tratamientos de elección que tengan piracinamida, isoniacida y rifampicina. Se da en los dos primeros meses en dosis de: -ISONIACIDA--- 300 mg/ día -RIFAMPICINA--- 600 mg/ día -PIRACINAMIDA--- 1g/ día Durante 4 meses se continua con isoniacida y piracinamida. Se dan ya que son tuberculostático y bactericida ya que inhiben el crecimiento de las bacterias por la n incorporación de los ácidos micólicos. La rifampicina actúa sobre la RNA polimerasa dependiente de DNA por lo que es bactericida. La piracinamida no se conoce muy bien su mecanismo de acción y tiene como aracterística que necesita un pH ácido para actuar; actúa muy bien sobre los focos caseificados que además exige la producción de la enzima piracinamidasa que actúa sobre el antibiótico. En todo caso todos ellos son antibióticos. Este mismo tratamiento es con el extra-pulmonar, durante 9 meses, ero en los primeros meses añadimos el etambutol. Estos 4 fármacos se dan a la vez durante los dos primeros meses. El resto de los meses se da isoniacida con la rifampicina. El etambutol no se sabe su mecanismo de acción, pero se sabe que dificulta la producción de la capa de arabino-galactano de la pared. Su dosis es de 850 mg/ día. Si el etambutol se administra durante más de dos meses, se reduce su dosis a 15 mg/ día.Kg. En el caso que la tuberculosis se desarrolle en un individuo inmunodeprimido, ya que no contiene o tiene reducido el linfocito T CD-4; requiere un tratamiento igualmente con los 4 antibióticos, durante los seis meses del tratamiento. En el caso del enfermo de SIDA se hace análisis de los especimenes para ver que su eliminación es completa, y así cuando vemos que el cultivo es negativo se actúa de otra manera. La prevención se caracteriza por estar en países donde la tuberculosis no es endémica, se hace el test de MANDOUX y da positivo, ha de ser tratado con isoniacida como prevención, al igual que con un niño. En un país endémico se suele suministrar a los 3-4 meses de edad la vacuna de calmette Guerin, que es una cepa atenuada de M. Bovis, de manera intradérmica que produce una repuesta CMIR localizada. Esta respuesta CMIR evita la localización de M. Tuberculosis en cualquier parte del individuo, evitando la lesión primaria.
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